Therapie des Von-Willebrand-Syndroms

Die Behandlungsstrategie beim Von-Willebrand-Syndrom (VWS) wird vor allem von der Schwere der Blutungen, dem Typ der Erkrankung und der klinischen Situation bestimmt.1 Meist erfolgt die Behandlung bedarfsorientiert (on Demand), aber auch eine prophylaktische Therapie kann erforderlich sein, beispielsweise zur Verhinderung von Blutungen im chirurgischen Umfeld oder bei schwerer Symptomatik.1,2 Eine Gentherapie liegt bisher nicht vor.3

Aktuelle Therapieansätze

Die Therapie des VWS erfolgt in der Regel bedarfsorientiert, je nach klinischer Situation mit Desmopressin oder VWF-haltigen Konzentraten. Bei der Mehrzahl der Patient:innen mit leichter bis mittlerer Symptomatik wird Desmopressin eingesetzt, Patient:innen mit schweren Blutungen in der Vorgeschichte erhalten eher eine intermittierende Prophylaxe mit VWF-haltigen Faktorpräparaten.

In der perioperativen Phase erhalten Patient:innen üblicherweise eine Kurzzeitprophylaxe mit Faktorpräparaten, um übermäßige Blutungen im Zusammenhang mit operativen Eingriffen zu verhindern. Bei kleineren und zahnmedizinischen Eingriffen kann auch Desmopressin genutzt werden.

Im Vergleich zur Hämophilie ist die dauerhafte Blutungsprophylaxe bei Patient:innen mit VWS weniger verbreitet. Insbesondere beim VWS Typ 1 und 2 wird die Prophylaxe als klinisch nicht notwendig angesehen und spielt eine untergeordnete Rolle. Wenn eine Prophylaxe begonnen wird, sind die häufigsten Gründe Gelenkblutungen (40 %), Nasenbluten/orale Blutungen (23 %), gastrointestinale Blutungen (14 %) und Menorrhagie (5 %).

Man vermutet jedoch, dass sich eine frühzeitige Prophylaxe auch bei VWS auf den Erhalt der Gelenkgesundheit auswirkt, wie es von der Hämophilie bekannt ist. Die Verringerung von Gelenkblutungen könnte entscheidend sein, um das Entstehen einer Arthropathie aufzuhalten. Daher wird bei Patient:innen mit schweren und häufigen Blutungen, die die Lebensqualität beeinträchtigen, eine Langzeitprophylaxe empfohlen. Insbesondere betrifft das Patient:innen mit Typ 3, aber gelegentlich auch Patient:innen mit phänotypisch schwerem VWS vom Typ 2 und Typ 1.

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Unterschiedliche Wirkmechanismen

Die Therapieoptionen bei VWS haben unterschiedliche Ansätze:

  • Bei Patient:innen, die funktionstüchtigen VWF bilden, kann die Entleerung der körpereigenen VWF-Speicher ausreichen, um Blutungen zu stillen. Auf diesem Prinzip beruht die Therapie mit Desmopressin.3
  • Wenn kein oder ein fehlerhafter VWF gebildet wird, muss der Von-Willebrand-Faktor substituiert werden. Dabei kann das Präparat VWF allein oder in Kombination mit FVIII enthalten.3
  • Ergänzend kann ein Antifibrinolytikum, wie z. B. Tranexamsäure, eingesetzt werden.3
  • Bei übermäßiger Menstruation werden auch orale Kontrazeptiva verwendet, sofern kein Kinderwunsch besteht.5

Desmopressin (DDAVP) ist ein synthetisches Derivat des körpereigenen antidiuretischen Hormons Vasopressin.3 Bei der Anwendung, die intravenös, subkutan oder intranasal erfolgen kann, werden die körpereigenen Speicher von VWF und FVIII genutzt.3 Daher spricht man von autologer Substitution.3 Desmopressin ist die Standardtherapie bei Patient:innen mit VWS Typ 1.3 In 80 % der Fälle können so vorübergehend adäquate Plasmaspiegel von FVIII und VWF erreicht werden.3

Bei VWS Typ 3 ist Desmopressin wegen mangelnder Wirksamkeit und bei VWS Typ 2B wegen erhöhter Thrombozytenbindung mit nachfolgender Thrombozytopenie kontraindiziert.5 Auch sprechen viele Patient:innen mit Typ 2 nicht auf Desmopressin an.5 Eine weitere Einschränkung ist die Entwicklung einer Tachyphylaxie, so dass eng aufeinanderfolgende und wiederholte Verabreichungen mit einer fortschreitenden Abnahme der FVIII- und VWF-Antwort einhergehen können.3

Viele Substitutionspräparate, die VWF und FVIII enthalten, wurden ursprünglich zur Behandlung von Patient:innen mit Hämophilie A entwickelt und können auch bei der Therapie des VWS verwendet werden. Sie werden aus menschlichem Plasma gewonnen und können beide vorhandenen Mängel korrigieren.

Eingesetzt werden sie bei folgenden Patient:innengruppen:


  • Patient:innen mit den Typen 3, 2 (2A, 2B, 2M) und bei den relativ seltenen Fällen des Typs 1, die unzureichend auf DDAVP ansprechen
  • Patient:innen, die eine schnelle Plasma-Clearance von FVIII und VWF aufweisen
  • Patient:innen, die wiederholte Infusionen benötigen, insbesondere im chirurgischen Kontext

Je nach klinischer Situation kann der Gehalt an FVIII in diesen Präparaten sich als günstig erweisen oder eher nicht erwünscht sein. Die Gabe des VWF stabilisiert FVIII im Blut. FVIII wird langsamer abgebaut und der FVIII-Spiegel steigt als Folge der VWF-Infusion an. Bei chirurgischen Eingriffen und anderen klinischen Situationen können mehrere therapeutische Dosen erforderlich sein. Durch die Addition des exogen verabreichten und des endogen freigesetzten FVIII kann es zu einer Akkumulation von FVIII im Plasma und zu sehr hohen Werten kommen. Das daraus resultierende erhöhte Thromboserisiko (vor allem venöse Thromboembolien) kann durch eine Laborüberwachung des FVIII-Spiegels kontrolliert werden.

Andere Präparate zur Behandlung des VWS enthalten fast nur VWF und lediglich geringe Anteile an FVIII. Dieser Therapieansatz beruht auf der biologischen Annahme, dass die Substitution des VWF zur Stabilisierung des FVIII führt und es dadurch zur endogenen (körpereigenen) Korrektur des FVIII-Mangels kommt. Dieser Gedanke wurde zunächst durch die Herstellung eines aus Plasma gewonnenen Konzentrats und dann mit einem durch rekombinante DNA-Technologie hergestellten Produkt umgesetzt.

Aus Plasma gewonnenes reines VWF-Konzentrat ist praktisch frei von FVIII und hat daher ein viel höheres Aktivitätsverhältnis zwischen vVWF und FVIII als andere aus Plasma gewonnene Produkte. Dies ist ein Vorteil in allen Situationen, die durch ein erhöhtes Thromboserisiko gekennzeichnet sind und in denen einem sehr hohen Plasmaspiegel von FVIII vorgebeugt werden sollte.

Rekombinantes VWF-Konzentrat (rVWF) enthält nur Spuren an FVIII. Weil rVWF im Herstellungsprozess keiner Proteolyse durch ADAMTS13 ausgesetzt ist, enthält das rekombinante VWF-Konzentrat auch ultragroße VWF-Multimere. Diese befinden sich normalerweise nicht im Plasma, sondern kommen physiologisch als Speicherform in Endothelzellen und Thrombozyten vor. Das rekombinante VWF-Präparat hat eine lange Plasmahalbwertszeit und enthält die multimere Fraktion, die bei der primären Hämostase am aktivsten ist.

Antifibrinolytika (Substanzen, die die Auflösung von Thromben verhindern), z. B. Tranexamsäure, können als ergänzende Therapien nützlich sein und werden insbesondere bei Schleimhautblutungen wie Epistaxis, oralen Blutungen und Menorrhagie eingesetzt.3

Bei Frauen ohne Kinderwunsch können orale Kontrazeptiva zur Behandlung von Menorrhagien bei gleichzeitiger Reduktion von Menstruationsschmerzen hilfreich sein.5

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Referenzen

  1. Lauten M, Erlacher M, Knöfler R. Hämatologie. Pädiatrie. 2019:541–70. German. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7498388/
  2. Miesbach, W, Berntorp E. Translating the success of prophylaxis in haemophilia to von Willebrand disease. Thrombosis Research 199 (2021) 67–74.
https://www.thrombosisresearch.com/article/S0049-3848(21)00007-4/fulltext
  3. Mannucci PM. New therapies for von Willebrand disease. Blood Adv 2019; 3 (21): 3481–3487. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000368
  4. Miesbach W. Perioperative management for patients with von Willebrand disease: Defining the optimal approach. Eur J Haematol. 2020;105:365–377.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32496614/
  5. Connell NT et al., ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease; Blood Adv (2021) 5 (1): 301–325.
https://ashpublications.org/bloodadvances/article/5/1/301/474884/ASH-ISTH-NHF-WFH-2021-guidelines-on-the-management 

EXA/DE/VWD/0005